与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者，作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。

推荐剂量：在单药治疗中（对既往接受过治疗的患者）：开普拓的推荐剂量为350mg/m2，静脉滴注30-90分钟，每3周用一次。

在联合治疗中（对既往未接受过治疗的患者）：通过以下方案对与5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（FA）联合应用的安全性和有效性进行了评价。

开普拓加5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（FA）的2周治疗方案。

开普拓的治疗推荐剂量是180mg/m2，每2周给药一次，持续静脉滴注30到90分钟，随后滴注亚叶酸和5-氟尿嘧啶。

剂量调整：应在所有的不良反应恢复到NCI-CTC（国家肿瘤研究所通用毒性标准）分级标准的0或1级，且与治疗相关的腹泻完全缓解之后再进行开普拓治疗。

在第二阶段的滴注治疗开始时，要根据上一次治疗中观察到的最严重的不良反应加以调整开普拓和5-氟尿嘧啶的剂量（如果应用此药），为有利于与治疗相关不良反应的恢复，治疗应推迟1-2周。

当发生以下不良反应时，开普拓和/或5-氟尿嘧啶（如果应用此药）的剂量应减少15-20%：·血液学毒性（中性粒细胞减少症4级，发热性中性粒细胞减少症（中性粒细胞减少症3-4级，发热2-4级），血小板减少症及白细胞减少症（4级））。

·非血液学毒性（3-4级）。

疗程：本药应持续使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。

特殊人群：肝功能受损的患者：当患者的胆红素超过在正常值上限的1.0-1.5倍时（ULN），发生重度中性粒细胞减少症的可能性增加，在此人群中应经常进行全血细胞计数。

当患者的胆红素超过正常值上限的1.5倍时，不可用开普拓治疗。

肾功能不佳的患者：开普拓不宜用于肾功能不良的患者，这方面的研究尚未开展。

老年人：未在老年人中做特殊药代动力学研究。

但是，由于老年人各项生理功能减退的机率很大，选择剂量时须谨慎。

在此群体中需要给予更加严密密切的病情监视。

胃肠道：迟发性腹泻：腹泻（用药24小时后发生）是开普拓的剂量限制性毒性反应。

在单药治疗中：在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有20%发生严重腹泻。

在可评估的周期内，14%出现严重腹泻。

出现第一次稀便的中位时间为滴注开普拓后第5天。

在联合治疗中：在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有13.1%发生严重腹泻。

在可评估的周期内，3.9%出现严重腹泻。

个别病例出现伪膜性结肠炎，其中1例已被细菌学证实（难辨梭状芽胞杆菌）。

恶心与呕吐：在单药治疗中，使用止吐药后约10%患者发生严重的恶心及呕吐。

在联合治疗中，严重的恶心和呕吐发生率较低（分别为患者的2.1%和2.8%）。

其他胃肠反应：腹泻及/或呕吐伴随与腹泻及/或呕吐相关的脱水症状已有报导。

可发生与开普拓及/或氯苯哌酰胺治疗有关的便秘。

在单药治疗中有少于10%的患者发生。

在联合治疗中有3.4%的患者发生。

少见发生肠梗阻或胃肠出血报导报道。

罕见肠穿孔。

其他轻微反应如：厌食，腹痛及粘膜炎。

血液学：中性粒细胞减少症是剂量限制性毒性。

中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的；

无论在单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为8天。

在单药治疗中：78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症，严重者（中性粒细胞计数<500/mm3）占22.6%。

在可评价的周期内，18%出现中性粒细胞计数<1，000/mm3，其中7.6%中性粒细胞计数<500/mm3。

通常在第22天完全恢复正常。

62%的患者，按周期为1.7%，出现严重中性粒细胞减少症合并发热。

10.3%的患者（按周期为2.5%）出现感染；

5.3%的患者（按周期为1.1%）出现严重中性粒细胞减少症引起的感染，2例出现过中性粒细胞减少症，严重者（中性粒细胞计数<500/mm3）占22.6%。

在可评价的周期内，18%出现中性粒细胞计数<1，000/mm3，其中7.6%中性粒细胞计数<500/mm3。

通常在第22天完全恢复正常。

6.2%的患者，按周期为1.7%，出现严重中性粒细胞减少症合并发热。

10.3%的患者（按周期为2.5%）出现感染；

5.3%的患者（按周期为1.1%）出现严重中性粒细胞减少症合并感染，2例导致死亡。

贫血的发生率为58.7%（其中8%Hb<8g/dL，0.9%Hb<65g/dL）。

7.4%的患者（按周期为1.8%）出现血小板减少症（<100，000/mm3），其中0.9%的患者血小板计数£50，000/mm3，按周期为0.2%。

几乎所有患者均在第22天恢复。

在联合治疗中：82.5%的患者出现中性粒细胞减少症，严重者（中性粒细胞计数<500/mm3）占9.8%。

在可评价的周期内，67.3%出现中性粒细胞计数<1，000/mm3，其中2.7%中性粒细胞计数<500/mm3。

通常在7-8天内完全恢复正常。

3.4%的患者（按周期为0.9%）出现严重中性粒细胞减少症合并发热。

2%的患者（按周期为0.5%）出现感染；

2.1%的患者（按周期为0.5%）出现严重中性粒细胞减少症引起的感染，1例合并感染，1例导致死亡。

贫血的发生率为97.2%（2.1%Hb<8g/dL）。

32.6%的患者（按周期为21.8%）出现血小板减少症（<100，000/mm3），无严重血小板减少症出现（<50，000/mm3）。

在上市后使用中，曾报道一例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症的病例。

急性胆碱能综合征：在单药治疗中9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征，而在联合治疗中仅为1.4%。

主要症状为：早发性腹泻及其他症状，例如：用药后第一个24小时内发生：腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪及流涎增多。

以上症状于阿托品治疗后消失。

其他作用：早期的反应如呼吸困难，肌肉收缩、痉挛及感觉异常等均有报道。

在单药治疗中少于10%的患者出现严重乏力，而在联合治疗中为6.2%。

其与使用开普拓的确切关系尚未阐明。

常见脱发，为可逆转的。

在单药治疗中12%的患者在无感染及严重中性粒细胞减少症的情况下出现发热，而在联合治疗中为6.2%。

轻度皮肤反应，变态反应及注射部位的反应尽管不常见，但也有报道。

在与腹泻和/或呕吐有关的脱水患者或败血症患者中，少数病人出现肾功能不良、低血压或循环衰竭。

实验室检查：单药治疗：在无进展性肝转移的患者中，血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.1%和1.8%。

7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌酐水平升高。

联合治疗：在无进展性肝转移的患者中，血清中暂时性的S

孕期和哺乳期。

胆红素超过正常值上限的1.5倍。

严重骨髓功能衰竭。

2.考虑到不良反应的性质及发生率，对以下患者应在充分权衡治疗带来的好处及可能发生的危险后再选用本药：(1)患者具危险因素，特别是WHO行为状态评分＝2。

(2)在一些罕见的情况下，患者被认为不愿遵守有关不良反应处理措施的忠告时，(当迟发性腹泻一旦发生，需立即和持续给予大量液体及抗腹泻治疗)。

建议医院应对这类患者严格管理。

3.本品不能静脉推注，静脉滴注时间亦不得少于30分钟或超过90分钟。

4.关于迟发性腹泻：患者必须了解，在使用本品24小时后及在下周期化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险。

静脉滴注本品后发生首次稀便的中位时间是第5天，一旦发生应马上通知医生并立即开始适当的治疗。

既往接受过腹部／盆腔放疗的患者基础白细胞升高及行为状态评分＞2的患者，其腹泻的危险性增加在治疗不当，腹泻可能危及生命，尤其对于合并中性粒细胞减少症的患者更是如此。

一旦出现第一次稀便，患者需开始饮用大量合电解质的饮料并马上。

开始抗腹泻治疗。

这种抗腹泻治疗应由使用本品的单位来进行。

出院的患者应携带一定数量的药物以便腹泻发生时及时治疗。

另外，当腹泻发生时，患者应及时就诊，目前，推荐的抗腹泻治疗措施为：高剂量的氯苯哌酰胺(2mg/2小时)这种治疗需持续到最后一次稀便结束后12小时，中途不得更改剂量，本药有导致麻痹性肠梗阻的危险。

故所有患者以此剂量用药一方面不得少于12小时，但也不得连续使用超过48小时。

除抗腹泻治疗外，当腹泻合并严重的中性粒细胞减少症(粒细胞计数＜500／mm3时，应用广谱抗菌素预防性治疗。

除抗腹泻治疗外，当出现以下症状时应住院治疗腹泻：－腹泻同时伴有发热；

－严重腹泻(需静脉补液)－开始高剂量的氯苯哌酰胺治疗48小时后仍有腹泻发生。

氯苯哌酰胺不应用于预防性治疗，甚至前一周期出现过迟发性腹泻的患者也不应如此。

出现严重腹泻的患者，在下个周期用药应减量(见用法用量)。

5.血液学：在本品治疗期间，每周应查全血细胞计数，患者应了解中性粒细胞减少的危险性及发热的意义，发热性中性粒细胞减少症(体温超过38℃，中性粒细胞计数＜1000／mm3，应立即住院静脉滴注广谱抗菌素治疗。

只有当中性粒细胞计数＞1500／mm3，方可恢复使用本品治疗。

当患者出现严重无症状的中性粒细胞减少症(＜500／mm3)，发热(体温超过38℃)或感染伴中性粒细胞减少(中性粒细胞计数＜1000／mm3)，应减量(见用法用量部分)对出现严重腹泻的患者，因其感染的危险性及血液学毒性会增加，应做全血细胞计数。

6.治疗前及每周期化疗前均检查肝功能。

肝功能不良患者(胆红素在正常值上限的1.0～1.5，转氨酶超过正常值上限的5倍时)出现严重中性粒细胞减少症及发热性中性粒细胞减少症的危险性很大，应严密监测。

本品禁用于胆红素超过正常值上限1.5倍的患者。

7.每次用药前应预防性使用止吐药。

本药引起恶心呕吐的报道很常见。

呕吐合并迟发性腹泻的患者应尽快住院治疗。

8.若出现急性胆碱能综合征(早发性腹泻及其他不同症状如出汗、腹部痉挛。

流泪、瞳孔缩小及流涎)，应使用硫酸阿托品治疗(0.25mg皮下注射)。

对气喘的患者应小心谨慎。

对有急性、严重的胆碱能综合征患者，下次使用本品时，应预防性使用硫酸阿托品。

9.老年人由于各项生理功能的减退机率很大，尤其是肝功能减退，因此对老年患者选择本品剂量时应谨慎。

10.治疗期间及治疗结束后3个月应采取避孕措施。

11.对驾驶和操作机器能力的影响：患者应注意，在使用本品24小时内。

有可能出现头晕及视力障碍，因此建议当这些症状出现时请勿驾车或操作机器。

因此，妊娠期间不能使用本品。

育龄妇女在接受本品治疗期间应避免怀孕，且如一旦怀孕应立即通知医生。

目前尚无法证实伊立替康是否会从人类乳汁分泌，但因为可能对哺乳婴儿造成的不良反应，在使用本品治疗期间应停止母乳喂养。

配伍禁忌：尚不清楚。

请勿与其他药物混合。

实验资料：伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。

它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。

SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。

这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。

在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。

另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性（PPO3胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（CO03胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤（长春新碱和阿霉素耐药的P3.88白血病）也有抗瘤活性。

开普拓除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。

在单药治疗中，血液学毒性（白细胞及中性粒细胞下降至最低点）或腹泻的程度与伊立替康和其代谢产物SN-38的曲线下面积值显著相关。

伊立替康和SN-38（其活性代谢产物）的药代动力学特性在I期临床试验中进行了研究，60例患者接受了推荐剂量方案的药物治疗，即30分钟静脉滴注开普拓100-750mg/m2。

伊立替康的动力学曲线是非剂量依赖性的。

在临床试验中登记的患者接受不同伊立替康给药方案，其药代动力学均相似。

其血浆代谢既是二室的又是三室的。

三室模型中第一阶段的平均血浆半衰期为12分钟，第二阶段为2.5小时，最终阶段为14.2小时。

在使用推荐剂量350mg/m2静滴结束时伊立替康和SN-38达到血浆峰浓度，分别为7.7μg/ml，56ng/ml，其曲线下面积分别为34μgh/ml，451ngh/ml，其稳态分布容积很大，并保持相对稳定，为剂量的函数，平均为157L/m2。

机体总清除率平均值为15L/h/m2,且在同一患者的不同周期保持稳定。

SN-38在不同个体其药物代谢参数变化很大。

伊立替康和SN-38.24小时平均尿排泄率分别为使用剂量的19.9%和0.25%。

关于伊立替康药代动力学的II期临床试验在72例肿瘤患者中进行。

限制采样模型计算出的药代动力学参数与I期研究的参数十分接近。

体外实验中，伊立替康和SN-38的血浆蛋白结合率分别约为65%和95%。

药代动力学资料表明5氟尿嘧啶/亚叶酸与伊立替康之间没有协同作用。