四周为一疗程,间歇1-2周,也可连续用药。
儿童每次0.16mg/kg,用法同上。
2、治疗肝癌的用法用量:每日一次给药,每次7-8mg/m2,用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液500ml稀释后静脉滴注3-4小时。
两周为一疗程,间歇1至2周可进行下一疗程。
临床观察表明本品毒副反应轻,较少出现骨髓抑制和外周血象(主要是白细胞)的下降。
较常见的不良反应为:
1、食欲减退、腹胀或腹部不适、恶心、呕吐及腹泻等;
2、皮肤干燥、红斑或色素沉着:
3、肝功能改变(AST. ALT、γ-GT及血清胆红素升高等):
4、其他:关节或肌肉酸痛、浮肿、轻度心电图异常、尿素氮增高、头痛等、极少见精神及神经症状等。
5、由于本品在肝癌患者中的半衰期延长,因此临床应用中应关注砷蓄积及相关不良反应。
1、用药期间出现外周血白细胞过高时,可酌情选用白细胞单采分离,或应用羟基脲、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷等化疗药物;
2、使用过程中如出现肝、肾功能异常,应及时针对治疗,密切观察病情,必要时停药;
3、如出现其他不良反应时,可对症治疗,严重可停药观察;
4、遇未按规定用法用量用药而发生急性中毒可用二巯基丙磺酸钠类药物解救。
如使用本品过量引起急性中毒,可用二巯基丙磺酸钠类药物抢救。
在体外试验中,亚砷酸能够引起NB4人急性早幼粒细胞白血病细胞的形态学变化、DNA断裂和凋亡。
亚砷酸也可以引起早幼粒细胞白血病/维甲酸受体融和蛋白(PML/RAR-α)的损伤和退化。
[毒理研究]
1、重复给药毒性:Beagle犬连续90天静脉注射亚砷酸0.1、0.3或3.0mg/kg/天,低、中剂量组动物在给药末期出现心率下降,高剂量组动物红细胞和血红蛋白均显著降低。
停药后组织病理学检查可见高剂量组动物部分出现肝细胞变性或坏死,肾小球萎缩,肾小球囊内出现嗜酸性细胞和炎性细胞浸润及坏死细胞,睾丸中大部分曲细精管细胞层次减少,精子生成受抑制。
2、遗传毒性:亚砷酸对细菌、酵母和哺乳动物细胞无明显的致突变作用。
但人纤维原细胞、人淋巴细胞试验、中国仓鼠卵巢细胞和中国仓鼠V79肺细胞体外试验显示亚砷酸具有致断裂作用,小鼠骨髓微核试验也显示亚砷酸可导致细胞染色体畸变的发生率升高。
停药四周后检测,皮肤中砷含量与停药时基本持平,脑组织中含量有所增加,其他组织中砷含量均有所下降。
本药治疗APL患者的药代动力学检测:持续2h静脉滴注10mgAs2O3注射液,高峰浓度(Cmax)为0.94±0.37mg/L,达峰时间(Tpeak)为4h,达峰后血浆砷被迅速清除,血浆浓度半衰期(T1/2)为0.89±0.29h;
清除半衰期(T1/2β)为12.13±3.31h;
系统清除率(CLS)为1.43±0.17L/h,分布容积(VC)为3.83±0.45L,浓度时间曲线下面积(AUC)为7.25±0.97mgh-1。
在持续用药过程中,药代动力学参数基本保持一致。
治疗中,24h尿排砷量为每日给药量的1%-8%。
指(趾)甲和毛发砷蓄积明显增加,可高达治疗前5-7倍。
停药后,尿排泄的砷和末梢蓄积的砷则逐渐下降,结果表明,本品是治疗APL较安全有效的药物。
在肝癌患者中使用本品的药代动力学研究:通过原子荧光法来测定血浆中的砷的浓度,13例原发性肝癌患者持续4小时内静滴本品10mg,14天为一疗程。
血浆分布半衰期为0.0711±0.0272小时,血浆清除半衰期为23.936±18.384小时,AUC1551.576±980.384μg*h/L,与治疗早幼粒细胞性白血病时的血浆清除半衰期相比明显延长,而且个体差异大,增加剂量或者延长时间能否引起砷蓄积中毒尚待进一步研究。
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