但二者影响麦角固醇合成的机制不同:
酮康唑:作用于羊毛类固醇的 C-14 去甲基化酶,抑制羊毛类固醇向 14-去甲基羊毛类固醇的转化,从而抑制麦角固醇的合成,对皮肤癣菌和酵母菌等均有抑菌和杀菌作用。
盐酸萘替芬:其作用靶位是角鲨烯环氧化酶,抑制角鲨烯转化为角鲨烯环氧化物,最终抑制麦角固醇的生物合成。
此外,角鲨烯的堆积会导致细胞膜脆性增加而破裂。
丙烯胺类对皮肤癣菌杀菌力强,而对酵母菌则呈抑菌作用。
【毒理研究】
萘替芬酮康唑
急性毒性:将家兔分为皮肤完整组和皮肤损伤组,每组动物均涂搽 5%、2.5%和 1.25%的萘替芬酮康唑乳膏,2g/只,24 小时后洗去皮肤残留药物,观察 7 天,未见明显毒性反应发生。
长期毒性:给家兔涂搽 5%、2.5%和 1.25%的萘替芬酮康唑乳膏,2g/只,1次/日,连续给药12周,未见明显毒性发生。
皮肤刺激性:将家兔分为皮肤完整组和皮肤破损组,每组动物均涂搽2.5%的萘替芬酮康唑乳膏,2g/只,连续给药 1 周,停药后观察 1 周,结果萘替芬酮康唑乳膏对完整和损伤皮肤均无明显刺激作用。
皮肤过敏性:用 2.5%的萘替芬酮康唑乳膏对豚鼠进行致敏接触,再用 0.625%的萘替芬酮康唑乳膏激发,结果表明萘替芬酮康唑乳膏不会导致豚鼠皮肤发生过敏反应。
目前尚无萘替芬酮康唑的遗传、生殖毒性和致癌性研究资料。
其中单药的相关毒性研究结果如下:
盐酸萘替芬
遗传毒性:体外试验和动物试验均未发现 1%盐酸萘替芬乳膏有致突变作用。
生殖毒性:孕大鼠和孕小鼠口服人外用剂量 150 倍以上的盐酸萘替芬对生殖功能无影响,对胎鼠也无损害。
尚无有关本品的人体生殖毒性研究报道。
致癌性:尚未见研究报道。
酮康唑
遗传毒性:在雌雄小鼠的致突变试验中,单剂口服剂量高达 80mg/kg 的酮康唑对各阶段的生殖细胞均无致突变性。
Ames′试验的结果也为阴性。
生殖毒性:孕大鼠口服≥80mg/kg/天的酮康唑(相当于临床最小口服剂量的 10 倍)可诱发并指(趾)畸形和少指(趾)畸形。
外用本品未检测到有系统吸收,无外用本品的生殖毒性研究资料。
致癌性:在用瑞士 Albino 小鼠和 Wister 大鼠进行的研究中,未发现本品有致癌性。
盐酸萘替芬透过表皮层后有足够的浓度抑制皮肤真菌的生长。
酮康唑:在 Beagle 犬的正常皮肤和擦伤的皮肤上涂擦 2%的酮康唑乳膏,剂量 80mg/天,连用 28 天,血中未检出药物(最低检出限度为 2ng/ml)。
健康志愿者单剂外用 2%酮康唑乳膏于胸、背和手臂处,72 小时内血中未检出药物(最低检出限度为 5ng/ml)。
萘替芬酮康唑乳膏、盐酸萘替芬和酮康唑的离体透皮试验结果显示,萘替芬酮康唑乳膏和酮康唑经豚鼠皮肤透过率相当于或低于相同浓度的盐酸萘替芬和酮康唑,而皮肤中的药物浓度则与之相反。
试验结果说明,盐酸萘替芬和酮康唑组成复方有益于提高局部皮肤中的药物浓度。
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