可调节血清素能神经元放电的新型小分子化合物被证明具有快速起效的抗抑郁作用
【菜科解读】
可调节血清素能神经元放电的新型小分子化合物被证明具有快速起效的抗抑郁作用
（神秘的地球uux.cn）据EurekAlert!：根据一项新的小鼠研究，一种可调节血清素能神经元放电的新型小分子化合物被证明具有快速起效的抗抑郁作用。
这些发现为开发一类可治疗重度抑郁症(MDD)和其它难治性情感障碍的新型疗法开辟了新的途径。
MDD是最常见的精神疾病之一；全球有数亿人受其影响。
目前大多数的抗抑郁药的标靶是血清素转运体(SERT)。
然而，这些药物具有局限性。
以SERT为标靶的抗抑郁药不仅需要4周才能生效，它们还可能产生不良的副作用（其中包括精神分裂症和自杀），而且只有一部分服用这些药物的人会在治疗后从抑郁症中恢复正常。
因此，人们需要不存在这些严重缺陷的新型、可快速起效的抗抑郁靶点和化合物。
Nan Sun和同事在此提出了一个这样的解决方案。
Sun等人设计了一种可快速起效的抗抑郁药，它能通过破坏SERT和神经元一氧化氮合成酶(nNOS)之间的相互作用而发挥作用。
作者发现，将小鼠脑中的SERT与nNOS关系分离后，在被称作中缝背核的脑区内的细胞间血清素会减少。
该区域中血清素能神经元活性的这一增强显著增加了血清素向内侧前额叶皮层的释放。
这些发现表明，它可在重度抑郁症的小鼠模型中产生快速的抗抑郁的作用。
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（神秘的地球uux.cn）据药明康德：平均每20个成年人中，就有一人深受抑郁症困扰。
抑郁症已经成为全球公共卫生的一片乌云，而目前的抗抑郁药物不仅无法快速起效、而且对部分患者无效甚至有害。
今天，发表于《科学》杂志的一项最新研究带来了革新抑郁症治疗的曙光。
南京医科大学周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队发现了一个能够开发快速抗抑郁药物的新靶点，并合成了一种能够快速起效的候选抗抑郁药物，有望克服现有药物的缺陷。
根据世界卫生组织的数据，全球有2.8亿人患有抑郁症。
与此同时，近2/3的抑郁症患者无法从现有疗法中获得充分缓解。
很多人深陷抑郁症笼罩的阴霾之中，他们失去了快乐体验，长期伴随着痛苦绝望与生理障碍，甚至产生自杀倾向。
半个多世纪以来，科学界也在从黑暗中寻找光明。
抑郁症主要是因为大脑中突触间隙的5-羟色胺（5-HT）神经递质减少。
这种神经递质能调节我们的认知功能，尤其是情绪和情感，因此其含量下降会令我们感觉焦虑、沮丧，甚至患上抑郁症。
这样的致病机制也为科学家提供了治疗抑郁症的基本思路，那就是增加突触间隙的5-HT。
上世纪中叶，首款抗抑郁药物异烟酰异丙肼诞生，拉开了人们利用药物对抗抑郁症的序幕。
目前广泛应用的第三代抗抑郁药物，主要理论基础是 “单胺假说”：在抑郁症患者的神经突触间隙，可利用的单胺类神经递质浓度明显下降，因此升高突触间隙单胺递质浓度（主要是5-HT）能发挥抗抑郁作用。
基于“单胺假说”诞生的药物，主要是选择性5-羟色胺转运子（SERT）抑制剂，这类物质可以阻断SERT将5-HT回收至突触前的过程，从而特异性地提升5-HT的浓度。
相比于前两代药物，其效果更加显著、副作用更少，至今仍是临床一线抗抑郁药物。
然而，这些基于“单胺假说”开发的抗抑郁药物同样存在多个缺点。
首先是无法快速起效：例如患者服用氟西汀（首款第三代抗抑郁药）需要2-4周才开始起效，严重阻碍了重症抑郁患者的发作急性期的治疗。
其次是有效率低，仅对部分患者有效，更严重的是部分患者在服药后甚至会加重症状，导致自杀。
这些弊端的由来，要从SERT抑制剂的作用机制说起。
这类药物可以阻断突触后组织（包括皮层、海马等）的SERT，激活5-HT受体，发挥抗抑郁作用。
但问题是，它们在5-HT起源脑区起到相反的作用：在中缝背核（位于中脑，是中枢神经系统中最主要的5-HT神经元核团），抑制剂同样可以升高该区域的5-HT，从而激活5-HT自身受体负反馈作用，导致皮层、海马等脑区突触间隙的5-HT减少，诱导抑郁。
因此，这就解释了第三代抗抑郁药的延迟起效：在SERT抑制剂用药早期，两方面的平衡作用导致了无法发挥抗抑郁疗效。
需要等到中缝背核5-HT自身受体脱敏后，药物才能显现抗抑郁效果。
此外，中缝背核5-HT自身受体脱敏的不稳定，也导致了部分患者无效、疗效不稳定等其他缺陷。
近年来研究发现，NMDAR阻断剂氯胺酮具有快速抗抑郁作用。
但是氯胺酮被称为“K粉”，具有成瘾和致幻的副作用。
因而，基于NMDAR开发快速抗抑郁药物也存在隐患。
因此，如何找到安全、快速起效的抗抑郁药物靶点，是一个重大的科学问题。
“2011年，我们注意到神经元型一氧化氮合酶（nNOS）在中缝背核高密度表达，这时我们又看到有一篇论文报道了中缝背核nNOS与SERT偶联、调控SERT的功能，但后续没有研究关注这个现象的意义，” 任职于南京医科大学生殖医学国家重点实验室的周其冈教授介绍起这项研究的背景，“我们当时就注意到中缝背核nNOS-SERT共定位可能在抑郁症中发挥重要作用，因此陆续展开了相关研究。
”
研究团队注意到，中缝背核的nNOS-SERT高度共定位，而在突触后组织基本不存在SERT-nNOS共定位。
在慢性应激后，中缝背核SERT与nNOS偶联增加，因此对5-HT的转运作用下降，使得中缝背核细胞间隙5-HT浓度增高，激活5-HT自身受体负反馈，诱发抑郁。
相反，如果能解开SERT-nNOS偶联，就能降低上述负反馈，发挥快速抗抑郁作用。
研究进一步揭示了SERT-nNOS偶联的结合位点：SERT的C末端与nNOS的PDZ结构域相结合，这也为进一步的药物设计指明了靶点。
基于以上信息，研究团队首先找出了对于解偶联具有潜在生物活性的通用化学结构（如下图所示）。
随后，运用定量构效关系分析手段，研究团队筛选了几百种设计合成的化合物与SERT-nNOS偶联作用的情况。
作者从中筛选出Ac（乙酰化）-Ala（丙氨酸）-Val（缬氨酸）-OH的结构可以与nNOS的PDZ结构域紧密相连，并且对于解开SERT-nNOS偶联具有决定性的作用。
最终，研究团队在此基础上合成了选择性的SERT-nNOS解偶联先导化合物：ZZL-7 (Ac-Ala-Val-OCH3)。
在ZZL-7与nNOS的PDZ结构域形成的复合物中，存在氢键连接，这进一步加强了结合的紧密程度。
在随后的小鼠实验中，ZZL-7在注射2小时后就展现出了抗抑郁的作用，是一种快速起效的全新候选抗抑郁药物。
因此，这项研究克服了第三代抗抑郁药物依赖于5-HT自身受体脱敏的缺陷，发现了快速起效抗抑郁药物靶点，并更新了单胺假说中，抗抑郁药只能慢性起效的认识——自上世纪60年代首次提出以来，单胺假说的内涵得到了更新。
周其冈教授表示：“未来我们将以ZZL-7为母核结构，合成大量化合物，进行构效关系分析，从而筛选出活性更高、成药性好的化合物，开展临床前药学研究。
”
参考资料：
[1] N. Sun, Y.J. Qin, C. Xu, T. Xia et al., Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abo3566
来自野生卷尾猴母亲的富有同情心的残疾婴儿护理
对残疾幼猴和它母亲的观察让研究人员对树栖环境下的护理有了罕见的一瞥。
根据研究人员记录的观察结果，婴儿的腿没有外部损伤迹象，但表现为膝盖脱臼，原因不明。
由于不能用左脚抓握，婴儿在母亲的背上走动时常常站立不稳。
据观察，这位母亲经常停下来，重新定位这只估计不到一个月大的小卷尾猴，比另一位有着相似年龄婴儿的母亲更频繁地调整它。
每当母亲用石头砸开包裹的水果时，这种不稳定性也会发生。
在这些情况下，人们看到母亲抬起她的尾巴，这对卷尾猴来说是一种不寻常的行为，因为将尾巴压向地面通常是为了增加杠杆作用。
研究人员认为，抬起尾巴可能是为了防止婴儿在突然动作中掉下来。
当母乳喂养时，婴儿在需要时接受额外的复位支持，尽管有时可以看到它在没有帮助的情况下进行哺乳。
多次观察到一名成年男子背着婴儿，有时靠近母亲休息，有时在母亲不在视线范围内时背着婴儿。
有人看到，当小婴儿难以支撑时，他在调整婴儿的背部位置。
在这项研究中，研究人员指出，虽然受伤护理的进化起源尚不清楚，但记录各种非人类灵长类动物的观察结果可以提供见解。
他们认为，将残疾婴儿抱到树上的困难可能有助于解释新世界猴子护理报告的缺乏。
此外，他们还考虑了在地面上生活和增加两足动物的数量可能对更多陆生灵长类动物护理行为的进化产生了积极的影响。
这些观察是由新热带灵长类动物研究小组(NeoPReGo)的研究人员做出的，这是一个由野外生物学家创建的非营利性非政府组织，旨在支持巴西的长期灵长类动物研究。
他们在《灵长类动物》杂志上发表了他们的论文“一只残疾野生卷尾猴婴儿的生与死”。
不幸的结局不幸的是，年幼的卷尾猴没能活过八周。
研究人员没有观察环境，而是继续监控母亲的行为。
他们注意到当她带着尸体穿过树冠时，她的行为有了明显的变化。
有时她“用一只手把它紧紧地贴在身上”，有时，”...抓住尾巴或另一个附肢，让身体随着她移动而摇摆。
”尽管有腐烂的味道，她还是继续给她的孩子梳洗。
她以前允许群体成员接近婴儿并与之互动，但现在她回避接触，特别是当其他成员试图触摸或梳理尸体时，最终远离群体。
根据论文中引用的“无意识”假设，灵长类动物母亲死后所做的努力被认为是一种进化的护理措施，以防止在暂时无意识或无反应的情况下被遗弃。
在这种情况下，一只手拿着近16%体重的母亲在一公里以上的树林中穿行，以较低的能力觅食，这可能是遵循许多灵长类动物的疾病护理生存策略。
最终，扩展的努力克服了母亲的身体能力，或者只是达到了一个不可避免的意识点——她在树间跳跃时松手，让无生命的身体自由降落到下面的地面。
人类祖先来自外星球 外星人曾拜访地球
达尔文在着名的《物种进化论》提出这样一个论点：一切物种都是在进化中求生存，人是由猴子进化而来的。
那么，为什么猴子并没有都变成人或与人接近?为什么世界上的人种分成了3种截然不同的外观肤色呢?从体质人类学来看，白人与黑人很相似，而黄种人与他们不同。
从这个角度来考虑，黄种人与白人或黑人的分化从很古远的时代就开始了。
据英国生物学家赫胥的发现表明，人与高级猿类之间有一个缺环，就是说，从高级猿向人过渡中缺少有力的证据。
近代日本人类学家认为，在猿与人之间应该有一种"类猿人"的过渡阶段。
人类是地球猿类和地外生命共同繁殖产生在6400万年前，曾在地球上大量繁殖、横行一时的恐龙突然灭绝，可据考证，在同一时期的猿类却没有消失。
这就令人产生一个疑问:是谁对恐龙斩尽杀绝，而对猿类则手下留情呢?答案似乎只有一个:有"人"要这么做。
可这个"人"是谁呢?为什么要这样做?恐龙突然灭绝有人认为，当年有一批外星人来地球考察，不幸的是，他们的宇航器损坏了，而无法再离开地球，他们便将能威胁他们生命的恐龙逐一杀掉，然后在多种动物身上作人工授精试验，并对这些动物产下的后代进行观察、对比，直至选留出几种他们较为满意的后代再进行优化。
黑种人是外星人与黑猩猩产生的后代;黄种人是外星人与猴子产生的后代;白种人是与一种高大白巨猿产生的后代。
"外星说"即"人类的始祖来自外星球"，是一位来自北大西洋公约组织的科学家马莱斯提出的新见解。
他认为，大约在几亿年前，一批有着高度智慧和科技知识的外星人来到了地球。
他们没携带充足设施来应付地球的地心吸引力，一时间无法走脱，所以便改变初衷，试图制造一种新的人种。
这种新人种是由外星人跟地球猿人的结合而产生的。
当时地球十分原始，最高等的生物只是猿人，也未发现火种。
外星人选择具有高智力和精力充沛的雌性猿人作为对象，设法使她们受孕，结果便产生了今天的人类。
马莱斯提出了证明，他对最近在圣地亚哥发现的一个5万年前的头骨的研究结果表明，他的智慧远远高于今天的人类，从而推断，他就是当时来到地球的外星人之一。
马莱斯认为目前惟一的问题是:找到他们来自哪个星球。
他指出，安第斯山脉的巨型图案，有可能是外船降落地球的基地。
很多证据都清晰表明现代人只是由外星高级生命和地球的猿类相结合而生马莱斯斩钉截铁地说，很多证据都清晰表明现代人只是由外星高级生命和地球的猿类相结合而生的。
无独有偶，中国特异功能大师张维禅先生也提出高级生命和地球上母猿相合生人的说法。
这里联系神话中的"处女生殖"现象进行探讨。
在各民族早期的英雄神话中，英雄或者圣人常常表现为处女所生，这是一个比较普遍的现象。
就中国古代神话来看，这方面的材料也不少。
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